Opção trading vega

Opções de Vega.
Coletivamente, os gregos são usados ​​por comerciantes de opções para ter uma idéia mais clara de como vários fatores influenciam o preço das opções. A Vega é o valor que fornece uma indicação teórica da taxa em que o preço de variação em relação às mudanças na volatilidade do título subjacente.
O valor vega de uma opção mostra quanto, em teoria, o preço irá mudar para cada ponto percentual, a volatilidade implícita da segurança subjacente aumenta. Nesta página, explicamos as características da vega e como elas podem ser usadas pelos comerciantes.
Para entender completamente esse assunto em particular, recomendamos que você esteja familiarizado com a volatilidade e a volatilidade implícita e como eles afetam o preço das opções. Se você precisar de mais informações sobre isso, leia este artigo.
Características de Vega.
A primeira coisa que você deve estar ciente sobre a Vega é que ela se refere apenas ao valor extrínseco de uma opção e não ao valor intrínseco. Se você está comprando chamadas ou coloca, o valor vega é sempre positivo. No entanto, quando você escreve opções, o valor vega é efetivamente negativo.
Basicamente, o valor vega diz-lhe quanto o preço de uma opção deve aumentar por cada aumento de ponto percentual na volatilidade implícita da garantia subjacente. Como exemplo, se uma opção tivesse um valor de vega de .20, então o preço aumentaria teoricamente em $ .20, e então a volatilidade implícita da garantia subjacente aumentaria em 1%. Também deve cair em $ .20 se a volatilidade implícita do título subjacente diminuiu 2%.
Como com todos os gregos, o efeito da Vega é baseado em todos os outros fatores que afetam o preço da opção sendo igual.
A Vega é afetada por dois fatores: dinheiro e o tempo restante até a data de validade. Normalmente, ele é o mais alto quando um contrato de opções está no dinheiro e, em seguida, reduz se o contrato se mover para o dinheiro ou para fora do dinheiro. Como regra geral, quanto mais longe o preço do título subjacente é do preço de exercício menor será o valor vega desse contrato. Como o valor extrínseco de uma opção tende a ser maior quanto mais próximo do dinheiro, e o valor vega só afeta o valor extrínseco, é lógico que este seja o caso.
Por razões semelhantes, o valor vega será maior quando houver muito tempo até expirar e diminuir quando houver menos tempo até a expiração. O valor extrínseco reduzirá à medida que a data de validade dessa opção se aproximar, novamente faz sentido que o valor vega reduza de acordo. Vega também está intimamente relacionado com a gama. Quando o valor da gama de uma opção é alto, você pode esperar que o valor vega também seja alto.
Colocando Vega para usar.
Os comerciantes tendem a prestar mais atenção aos valores delta, theta e gamma das opções do que o valor vega. No entanto, de todos os gregos, o vega é o segundo do delta em termos do nível de efeito que (teoricamente) tem nos preços. É provavelmente tão amplamente ignorado em grande parte devido ao fato de que é um pouco mais complexo de entender, e porque requer uma compreensão fundamental da volatilidade e da volatilidade implícita: o que está longe de ser um assunto simples.
Além disso, um grande número de comerciantes estão muito mais preocupados com a forma como os movimentos de preços dos títulos subjacentes afetam o preço das opções do que qualquer outra coisa.
Dado que a vega pode ser muito útil na previsão de como o preço de uma opção provavelmente se moverá, vale a pena colocar em algum tempo para entender exatamente o que é a volatilidade e a volatilidade implícita. Uma vez que você tenha uma idéia clara de como o preço das opções é afetado pela volatilidade implícita e mudanças na volatilidade implícita, você estará muito melhor posicionado para avaliar os riscos envolvidos em quaisquer negociações possíveis que você identificar e pode até encontrar oportunidades com base no volatilidade de títulos subjacentes particulares.
Existem certas estratégias de negociação para um mercado volátil que pode ser usado para lucrar com mudanças na volatilidade, mesmo quando o preço do ativo subjacente permanece estático. Se você deseja usar tais estratégias, como o longo estrondo ou o estrondo curto, então um bom conhecimento da Vega e o que isso significa é essencial.

Opção trading vega
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O que é 'Vega'
A Vega é a medida da sensibilidade de uma opção às mudanças na volatilidade do ativo subjacente. A Vega representa o valor que o preço de um contrato de opção muda em reação a uma variação de 1% na volatilidade implícita do ativo subjacente. A volatilidade mede a quantidade ea velocidade a que o preço se move para cima e para baixo, e muitas vezes é baseado em mudanças nos preços históricos recentes em um instrumento de negociação.
ROCANDO 'Vega'
Diferenças entre gregos.
Uma das técnicas de análise primária utilizadas na negociação de opções é os gregos - medidas do risco envolvido em um contrato de opções em relação a determinadas variáveis ​​subjacentes. A Vega mede a sensibilidade à volatilidade do instrumento subjacente. Delta mede a sensibilidade de uma opção ao preço do instrumento subjacente. Gamma mede a sensibilidade do delta de uma opção em resposta a mudanças de preços no instrumento subjacente. Theta mede a decadência do tempo da opção. Rho mede a sensibilidade de uma opção a uma mudança nas taxas de juros.
Volatilidade implícita.
Conforme mencionado anteriormente, a vega mede a variação teórica do preço para cada movimento de ponto percentual na volatilidade implícita. A volatilidade implícita é calculada usando um modelo de preços de opções e determina quais os preços atuais do mercado que estimam a volatilidade futura de um ativo subjacente. No entanto, a volatilidade implícita pode desviar-se da volatilidade futura realizada.
Vega Exemplo.
O vega poderia ser usado para determinar se uma opção é barata ou cara. Se a vega de uma opção for maior do que o spread bid-ask, as opções são ditas para oferecer um spread competitivo, e o oposto é verdadeiro. Por exemplo, assumir o estoque hipotético ABC está sendo negociado em US $ 50 por ação em janeiro e uma opção de compra em fevereiro de US $ 52,50 tem um preço de oferta de US $ 1,50 e um preço de $ 1,55. Suponha que o vega da opção seja 0.25 e a volatilidade implícita seja de 30%. Portanto, as opções de chamadas oferecem um mercado competitivo. Se a volatilidade implícita aumentar para 31%, o preço da oferta e o preço da oferta da opção devem aumentar para US $ 1,75 e US $ 1,80, respectivamente. Se a volatilidade implícita diminuiu 5%, então o preço da oferta e o preço da oferta teoricamente cairão para 25 centavos e 30 centavos, respectivamente.

Opções Gregos: Vega Risco e Recompensa.
Quando uma opção é comprada ou a estratégia de opções estabelecida, qualquer movimento de preço do subjacente dependendo da posição Delta terá um impacto (a menos que seja neutro em Delta) no resultado em termos de lucro e perda, como foi visto no segmento anterior deste tutorial. Mas existe outra dimensão importante de risco / recompensa, geralmente espreita em segundo plano, conhecida como Vega. A Vega mede o risco de ganho ou perda resultante de mudanças na volatilidade.
A Figura 4 mostra todos os valores da Vega como positivos porque não estão aqui refletindo a posição Vega s. A Vega para todas as opções é sempre um número positivo porque as opções aumentam de valor quando a volatilidade aumenta e diminui de valor quando a volatilidade declina. Quando a posição Vega s é gerada, no entanto, aparecem sinais positivos e negativos, que não são mostrados na Figura 4. Quando um estrategista assume uma posição vendendo ou comprando uma opção, isso resultará em um sinal negativo (para venda) ou sinal positivo (para comprar), e a posição Vega dependerá da rede Vega s. O que deve ser óbvio a partir da Figura 4 e dos outros valores da Vega é que a Vega será maior ou menor dependendo do tamanho do tempo premium nas opções. Os valores de tempo são visíveis na coluna de dados à direita na janela de opções de cada mês. Para as chamadas de 110, 105 e 100 de janeiro, por exemplo, os valores de tempo são e 3,01, 1,27 e 0,49, respectivamente. Esses valores superiores de tempo superior estão associados a valores de Vega maiores. A greve 110 tem Vega de 10,5, os 105 atingem uma Vega de 8,07 e as 100 Vega de 4,5. Qualquer outra sequência de valor de tempo e valores de Vega em qualquer um dos meses mostrará esse mesmo padrão. Os valores de Vega serão maiores em opções que tenham datas de validade mais distantes. Como você pode ver na Figura 4, por exemplo, a opção de chamada no dinheiro Vega s (destacada em amarelo), vai de 10,5 (janeiro) a 32,1 (julho). Claramente, uma opção de compra de julho no dinheiro tem um risco Vega muito maior do que uma opção de chamada em dinheiro em janeiro. Isso significa que as opções LEAPS, que às vezes têm um valor de dois a três anos, levarão grandes Vega s e estão sujeitas a grandes riscos (e recompensas potenciais) pelas mudanças na volatilidade implícita. Mas uma opção distante com pouco tempo premium porque está muito longe do dinheiro pode ter menos risco Vega. (Para mais, consulte ABCs of Option Volatility.) O prêmio para cada uma dessas opções na propagação de chamadas de touro é indicado à esquerda dos valores de Vega destacados amarelos. Você pagaria 10,58 (US $ 1.058) e colecionaria 6,36 (US $ 636) para as chamadas de 100 e 105 de janeiro, respectivamente. Uma vez que estas são opções in-the-money, a maior parte do valor é intrínseca (o preço da IBM neste instantâneo é 110.09). Dependendo de se a estratégia empregada é Vega longa ou curta, a relação entre movimento de preços e volatilidade implícita pode levar a ganhos ou perdas para o estrategista de opções. Vejamos um exemplo simples para ilustrar esta dinâmica antes de explorar alguns conceitos mais avançados relacionados à Vega e a posição Vega. A volatilidade implícita (IV) das opções no índice S & P 500 está inversamente relacionada ao movimento do índice subjacente. Se o mercado tiver sido de baixa, os níveis de IV normalmente tendem a subir e vice-versa. Portanto, quando uma opção de compra é comprada perto do fundo do mercado (quando a IV está em um nível relativamente alto), ela é exposta a uma relação preço-volatilidade negativa (inversa). A compra de uma chamada, ou qualquer opção para esse assunto, coloca você no lado longo de Vega (Vega longo), o que significa que se a IV diminui, outras coisas permanecerão iguais, a estratégia da opção será perdida. Neste exemplo, no entanto, outras coisas não permanecem as mesmas, já que o mercado vai fazer um fundo e negociar mais alto desse fundo. Delta tem um impacto positivo (a posição é Long Delta), mas isso será compensado com o grau Vega, a posição longa Vega e a queda da volatilidade. Se o mercado faz um fundo em forma de V, há pouco risco de Theta, ou a decadência do valor do tempo, uma vez que o mercado se move rápido e longe, deixando pouco espaço para Theta para representar qualquer risco. Existem algumas exceções, como spreads de chamadas de alta, que estão no dinheiro, ou parcialmente no dinheiro. Por exemplo, se criarmos uma propagação de toros para jogar uma recuperação do mercado, seria melhor do ponto de vista de risco da Vega selecionar uma longa chamada que tenha um valor Vega menor que o que vendemos contra ela. Por exemplo, ao olhar para a Figura 5, em janeiro, a compra de um IBM 100 nesse mês adicionará 4.52 Vegas (aqui significa que, para cada ponto, cair na volatilidade implícita, a opção perderá $ 4.52). Então, se vendemos uma chamada 105 no mesmo mês, adicionamos 8,07 Vegas curtas (negativas), deixando uma posição Vega de -3,55 (a diferença entre as duas) para este spread de chamada de touro. Voltando à construção deste spread de calles em dinheiro, se o spread for movido para fora do dinheiro, a posição Vega mudará da rede curta para a rede longa. Como você pode ver na Figura 5, se uma greve no dinheiro for comprada por 3,10 ($ 310), ela adiciona 10,5 Vegas longas. Se a chamada de 120 de janeiro for vendida por 0,30 (US $ 30) para concluir a construção deste spread de convocação para dinheiro fora do dinheiro, adicionam-se 4.33 Vegas curtas (lembre-se de que as opções vendidas sempre têm uma posição de Vega s que são negativas , o que significa que eles se beneficiam de uma queda na volatilidade), deixando uma posição da Vega na propagação de +6.17 (10.5 - 4.33 = 6.17). Com este spread, uma recuperação na IBM com um colapso associado nos níveis de volatilidade implícita (lembre-se de que a maioria dos estoques de grandes capitais e as principais médias têm uma relação inversa de volatilidade implícita no preço), seria negativo para esse comércio, prejudicando os ganhos não realizados de ser longo posição Delta. Seria melhor usar uma propaganda de boletim no dinheiro, porque nos leva longo Delta e Vega curto.
Figura 5: Valores da IBM Vega em cada greve da propagação de chamadas de touro no dinheiro. A posição Vega é positiva com -8,07 Vegas negativo e +4,52 Vegas positivo, deixando uma rede Vega de -3,55. Valores assumidos em 29 de dezembro de 2007, com a IBM em 110.09. Fonte: OptionVue 5 Opções de Software de Análise.
Se estiver jogando um fundo de mercado, os comerciantes novatos podem comprar uma chamada ou propagação de chamadas de touro. Supondo que Theta não é um fator aqui, em uma posição de chamada longa, haveria ganhos resultantes do Delta positivo da posição, mas perdas devido a ter Vega longo. A menos que conheçamos os valores exatos de Vega e Delta e o tamanho da queda na volatilidade implícita associada ao movimento do preço (geralmente grande relação inversa nas reversões do fundo do mercado), não saberemos antecipadamente exatamente quanto ganhará ou perderá Este cargo. No entanto, sabemos o fato de que os reagrupamentos de reversão geralmente geram grande declínio da volatilidade implícita, então esta claramente não é a melhor abordagem. Quando o comerciante comprou uma ligação antes do rebote e obteve a chamada direcional correta, uma gota na IV teria apagado ganhos de longo Delta. Não é um resultado feliz, mas uma experiência que deve alertar um comerciante para essa chance potencial. O comprador da opção de venda sofreria um destino pior. Uma vez que o prémio na opção é inflacionado devido aos níveis elevados de IV, um comprador de puts sofreria de estar no lado errado de Delta e Vega, dado um rally de reversão de reversão. Comprar uma venda cara e ter o mercado contra você resulta em uma dupla dose de problemas - sendo Delta curto e Vega longo quando o mercado sobe e IV cai. Claramente, o melhor de todas as posições possíveis aqui é um longo Delta e um curto jogo da Vega, que no nível mais simples seria uma curta colocação. Mas isso prejudicaria duplamente se o mercado continua a diminuir. Uma jogada mais conservadora seria uma propaganda de boletim no dinheiro, como discutido anteriormente. A figura 6 contém as estratégias de opções populares e a posição associada Vega s. No entanto, como pode ser visto a partir da comparação de uma propagação de touro em dinheiro e uma propagação de chamadas de touro dentro do dinheiro, onde os spreads são colocados, não apenas o tipo de propagação, pode alterar a posicione Vega s, assim como pode alterar outros gregos de posição. Portanto, a Figura 6 não deve ser tomada como a palavra final na posição Vega s. Ele apenas fornece posicionamento Vega s para algumas configurações de estratégia padrão, nem todas as possíveis variações de seleção de greve de cada estratégia.
Conclusão Neste segmento, a Vega é apresentada discutindo a posição Vega e a não-posição Vega, e dando uma olhada na Vega horizontalmente ao longo do tempo e verticalmente ao longo das cadeias de greve por diferentes meses. O padrão dos valores de Vega dentro desta matriz de preços de exercício é explicado. Finalmente, a posição negativa e positiva das Vega s para estratégias populares são apresentadas no formato da tabela.

Opção trading vega
O vega da opção é uma medida do impacto das mudanças na volatilidade subjacente no preço da opção. Especificamente, a vega de uma opção expressa a mudança no preço da opção por cada variação de 1% na volatilidade subjacente.
As opções tendem a ser mais caras quando a volatilidade é maior. Assim, sempre que a volatilidade aumenta, o preço da opção aumenta e quando a volatilidade diminui, o preço da opção também cairá. Portanto, ao calcular o preço da nova opção devido às mudanças de volatilidade, adicionamos a vega quando a volatilidade aumenta, mas resta quando a volatilidade cai.
Um estoque XYZ está negociando em US $ 46 em maio e uma chamada de JUN 50 está vendendo por US $ 2. Vamos assumir que o vega da opção é 0.15 e que a volatilidade subjacente é de 25%.
Se a volatilidade subjacente aumentou 1% para 26%, então o preço da opção deve subir para US $ 2 + 0.15 = $ 2.15.
No entanto, se a volatilidade tivesse diminuído de 2% para 23%, o preço da opção deve cair para US $ 2 - (2 x 0,15) = US $ 1,70.
Passagem do tempo e seus efeitos na vega.
Quanto mais tempo permanecer na expiração da opção, maior será a vega. Isso faz sentido, pois o valor do tempo representa uma proporção maior do prêmio para opções de longo prazo e é o valor do tempo que é sensível às mudanças na volatilidade.
O gráfico acima descreve o comportamento da vega das opções em várias greves que expiram em 3 meses, 6 meses e 9 meses, quando o estoque atualmente está negociando em US $ 50.
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O que é a opção vega?
A vega de uma opção nos informa a mudança no valor da opção & # 8217; s para uma mudança na volatilidade implícita. Normalmente, é normalizado para que a vega nos diga a mudança no valor da opção para uma variação de 1% no nível de volatilidade implícita. Por exemplo, uma opção pode ter um valor de $ 3.15 e uma vega de 0,10. Se a volatilidade implícita é de 25% e aumenta para 26%, então podemos esperar que o valor da opção "aumentar" para US $ 3,25, simplesmente pela definição de vega.
A Vega é útil para comerciantes de opções porque a volatilidade implícita tende a não ser estática. De fato, seu movimento é um dos principais fatores de mudança no valor de uma opção e, portanto, vega permite ao comerciante da opção quantificar esse risco particular. Conhecendo a vega de seu portfólio, a opção comerciante sabe até que ponto ele está exposto a mudanças na volatilidade implícita.
Como vega varia de opção para opção? A Vega geralmente é maior em opções que têm mais tempo até expirarem, sendo outras coisas iguais. Por que é isso? Bem, um aumento na volatilidade implícita efetivamente significa que o produto subjacente deverá ser mais volátil durante a vida da opção. Isso tende a aumentar o valor de uma opção (porque aumenta a probabilidade de expirar no dinheiro). Agora, para as opções que ainda têm uma longa vida à frente deles, esse aumento na volatilidade será mais benéfico do que dizer para as opções que expiram nos próximos 10 minutos. Em outras palavras, as opções de longo prazo são mais sensíveis às mudanças na volatilidade implícita, que é apenas outra maneira de dizer que eles têm maior vega.
O preço de exercício de uma opção também pode afetar a quantidade de vega que possui. Mais precisamente, a proximidade relativa do preço de exercício com o preço à vista é o que importa. As opções que estão muito longe do dinheiro tendem a ter pouca ou nenhuma vega. Isso ocorre porque um pequeno aumento na volatilidade implícita faz muito pouca diferença quanto à probabilidade ou não de expirar o dinheiro. ou seja, seu valor não é afetado de uma forma ou de outra por mudanças no volume implícito (o que significa que eles devem ter pouca ou nenhuma vega). Mas as opções de dinheiro são muito mais sensíveis às mudanças na volatilidade implícita. A maior volatilidade aumenta suas chances de se mover no dinheiro, então seu valor é sensível às mudanças na volatilidade implícita, ou seja, eles têm mais vega.
Um terceiro fator que influencia a quantidade de vega que uma opção possui é o nível de volatilidade implícita em si. A maior volatilidade implícita tende a fazer com que as opções fora do dinheiro se assemelhem mais às opções do dinheiro (porque, de certo modo, estão se tornando mais próximas do dinheiro, com uma infinita volatilidade implícita, cada opção é a - o dinheiro ). Em conseqüência, quanto maior a volatilidade implícita, em geral, maior a vega da opção. Observe uma exceção aqui é as opções on-the-money elas mesmas. A sua vega é amplamente independente do nível de volatilidade implícita.
Como os comerciantes de opções usam o vega? A Vega é uma das métricas de risco mais importantes que um comerciante de opções depende. Ele é usado para avaliar a sensibilidade geral da carteira a mudanças na volatilidade implícita, um dos maiores riscos que os comerciantes de opções enfrentam. Por exemplo, um comerciante com $ 1 milhão de vega sabe que ele fará ou perderá US $ 1 milhão por cada variação de 1% na volatilidade implícita. A Vega pode ser usada para comparar o risco entre produtos e prazos, embora seja necessário ter maior cuidado aqui. Com as opções atingidas em diferentes subjacentes e com diferentes tempos de vencimento, a comparação só é válida quando a volatilidade da volatilidade implícita é comparável. No entanto, a vega crua de uma posição é freqüentemente usada como um guia muito aproximado para o risco geral.
Vega também pode ser usado no preço e na comparação de opções. Se, por exemplo, uma opção com 10 tradições de vega 10 centavos acima do valor teórico de um comerciante, isso indica um nível de volatilidade implícita 1% maior do que seu modelo de preços está usando. Se, então, uma segunda opção com say 5 vega com 7 centavos sobre o mesmo valor do modelo de preços, então isso é mais de 1%. Em outras palavras, em termos de volatilidade implícita, este é um nível mais caro na volatilidade implícita.
A Vega é uma das principais opções que os gregos usaram pelos comerciantes para gerir o risco de sua carteira de opções e comparar avaliações de opções. E, claro, você pode aprender a usá-lo por si mesmo, simulador de mercado de opção da Volcube & # 8217 ;.
Leia mais artigos de opções do Volcube aqui.
Sobre o Volcube.
Volcube é uma empresa de tecnologia de educação de opções, usada por comerciantes de opções em todo o mundo para praticar e aprender técnicas de negociação de opções.

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Presidente da Trade the Markets, Inc., é comerciante em tempo integral desde 1996 e negociou ativamente nos últimos 22 anos. Ele cresceu filho de Morgan Stanley e começou a negociar como estudante de segundo ano no ensino médio. Em 1999, o Sr. Carter lançou tradethemarkets para divulgar suas idéias comerciais. Hoje, ele tem um seguimento de mais de 50 mil pessoas. O Sr. Carter publica um boletim diário gratuito, bem como um boletim informativo premium, que discute as configurações comerciais específicas nos mercados financeiros, bem como comentários sobre as perspectivas econômicas globais. McGraw-Hill lançou seu livro, Mastering the Trade, em janeiro de 2006. O Sr. Carter estudou financiamento internacional na Universidade de Cambridge na Inglaterra antes de se formar na Universidade do Texas em Austin.

Diretor de operações e analista financeiro da Trade the Markets. Henry estudou por John Carter e comercializou os Mercados co-fundador Hubert Senters por 4 anos e atualmente administra duas contas da empresa. Henry é um colaborador da Trade the Markets e das Opções mais simples e contribuiu para a reescrita do Mastering the Trade e The Streets Options Beneficios.

Um consultor de comércio de commodities e analista técnico especializado na análise de Fibonacci. Sua forma única de análise de preço e tempo está se mostrando rapidamente como uma das técnicas de negociação mais promissoras usando Fibonacci disponível hoje. O primeiro livro da Sra Boroden, Fibonacci Trading: How to Master the Time and Price Advantage, foi publicado pela McGraw-Hill no início de 2008. Ela esteve envolvida na indústria comercial desde 1978, iniciando no chão do CME. A Sra. Boroden atualmente produz um boletim informativo em vídeo para seus assinantes em ações e ETFs que são apresentados no Fibonacciqueen. Ela participa diariamente em uma sala de bate-papo comercial em Simpleroptions. O trabalho da Sra. Boroden também é apresentado no TheStreet nos sites RealMoney, Lucros de Opções e ETF-Lucros.

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Stock Options Trading and Mentoring - Estratégias de opções do pit-veterinário Dan Passarelli.

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Você realmente acredita que você pode ganhar apostas ricas em um aumento ou queda? Por que a negociação de opções binárias foi marcada como o maior investimento de Grã-Bretanha pelo qual?

Publicado: 07:59 GMT, 5 de dezembro de 2017 | Atualizado: 08:41 GMT, 5 de dezembro de 2017.

Todo o investimento é arriscado, mas algumas proposições ampliam as apostas em níveis semelhantes às máquinas caça-níqueis em Las Vegas.

As opções binárias são uma dessas. Eles permitem que você aposte que um estoque, uma moeda, um índice ou qualquer coisa que seja capaz de ser medido em termos financeiros, se mova para cima ou para baixo em segundos.

No tempo que leva para girar uma moeda, você pode recuperar seu dinheiro mais uma porcentagem - ou perder todo o lote.

Viva Las Vegas: as opções binárias ampliam as apostas em níveis parecidos com máquinas caça-níqueis.

Eles foram rotulados como "o maior investimento na Grã-Bretanha" pelo grupo de consumidores Qual ?, enquanto a Autoridade de Conduta Financeira alertou em novembro que aqueles que empilham seu dinheiro em tais proposições causam uma perda mais frequentemente do que não.

Os investidores de opções binárias são muitas vezes atraídos por campanhas de marketing atraentes, muitas vezes através de mídias sociais de provedores que prometem taxas de retorno atraentes.

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No entanto, a triste realidade é que as pessoas geralmente perdem dinheiro com elas, e a natureza rápida dessas negociações leva a uma tomada de decisão desinformada.

Os investidores são oferecidos maiores retornos para eventos de probabilidade menores e rendimentos mais baixos para eventos de maior probabilidade, então eles precisam "vencer as probabilidades" em uma base regular para obter lucro.

Esse fator, juntamente com a curta duração das negociações, pode causar comportamentos aditivos tipicamente associados ao jogo, de acordo com o cão de guarda da cidade.

O regulador também afirmou que aqueles que investem em opções binárias estão em maior risco de serem vítimas de golpistas do que as proposições mais comuns.

Esses indivíduos sem escrúpulos costumam fazer apostas de apostadores, mas não conseguem colocá-los em seu nome e manipular software para distorcer preços e pagamentos - o que significa que eles poderiam controlar se a vítima venceria ou perderia.

Eles geralmente se recusam a devolver fundos de clientes e quebram todo contato com clientes.

Cerca de £ 50 milhões foram relatados perdidos em opções binárias - 18 milhões de libras esterlinas foram reportadas apenas em 2017, de acordo com os últimos números da polícia.

Na publicação de sua pesquisa, qual? descreve os perigos de um indivíduo sem nome que investiu e perdeu os £ 60,000 e "dúzias" de apostas de cinco figuras - cada uma com duração de alguns segundos.

Qual? alega que a empresa estava agindo como uma bookmaker e tais transações foram manipuladas. Magnum Options, foi encerrado pelo Serviço de Insolvência.

Outra pessoa foi cobrado duas vezes por um investimento inicial de £ 10.000 com outro intermediário binário BinaryTilt seguindo um discurso de vendas persuasivo.

Depois de tentar recuperar o dinheiro, ele descobriu que um bônus de £ 4,200 foi adicionado à sua conta, obrigando-o a negociar seu dinheiro muitas vezes antes de poder retirar um centavo.

BinaryTilt falhou ao responder a Este é o pedido do Money para um comentário sobre o assunto.

Um risco-chave de opções binárias é o fato de eles terem preços típicos de preferências fixas, de acordo com a FCA.

Qual? disse que estava preocupado com os termos e condições de todas as 10 empresas revistas. Ele disse que muitos ofereceram bônus iniciais que exigiam que os investidores troquassem até 40 vezes seu depósito antes de serem autorizados a retirar dinheiro.

Além disso, o grupo de consumidores afirmou que alguns sites declararam que os clientes só poderiam retirar seus lucros - proibindo efetivamente que recuperassem seu investimento original.

"Chocantemente, outros tinham cláusulas que significavam que o dinheiro na conta era efetivamente detido pelo site e poderia ser usado para as operações comerciais do dia-a-dia", acrescentou.

Regulamento.

No momento, a Comissão de jogos de azar supervisionou a negociação de opções binárias, mas apenas se a empresa possuir equipamentos de jogo remotos no Reino Unido.

Para verificar se uma empresa detém uma licença operacional da Comissão de jogos de azar, você pode pesquisar seu cadastro público de licenciados.

A partir de 3 de janeiro de 2018, as opções binárias serão reguladas da mesma forma que os produtos de investimento e serão reguladas pela FCA.

Isso significa que eles serão regulamentados da mesma forma que os produtos de investimento de títulos e capitais de vanilla, de modo que todas as queixas individuais serão resolvidas pelo Serviço de Ombudsman Financeiro e os consumidores terão acesso ao Plano de Compensação de Serviços Financeiros.

Você deve investir em opções binárias.

O consenso da indústria é que as opções binárias não devem fazer parte de uma estratégia de investimento - seja de longo ou curto prazo.

Alguns investidores podem achar esses produtos atraentes, porque eles essencialmente só precisam adivinhar se alguma coisa específica acontecerá. Parece simples, certo?

Mas na maioria das vezes, é um caso de cabeças que eu ganho, as caudas que você perde para o corretor.

'As opções binárias são uma aposta ridícula, de alto risco e de curto prazo.

"Aqueles que absolutamente devem jogar jogos de apostas altas teriam mais diversão em William Hill apostando em um Natal branco - mas não apostem no rancho", diz Justin Urquhart Stewart, co-fundador e chefe de desenvolvimento corporativo da Seven Investment Management.

"E, mais crucialmente, não confunda isso com uma estratégia de investimento razoável a longo prazo. É horrível ver que cerca de £ 50 milhões foram relatados perdidos por fraudes em opções binárias. É outro chamado de reunião para uma educação mais financeira ".

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Introdução à negociação de opções binárias.

Você sabe o ditado: Não tente tempo no mercado. Mas o comércio de opções binárias faz exatamente isso. A estratégia de investimento é freqüentemente comparada ao jogo, por uma boa razão: os investidores estão colocando uma aposta em como um mercado ou patrimônio se moverá em um futuro muito próximo.

Quais são as opções binárias?

Na negociação de opções binárias, você está prevendo se uma classe de ativos estará acima ou abaixo de um determinado preço em um determinado momento. Aqui é onde a batida de jogo entra. Se você já esteve em Las Vegas, é um pouco como apostas excessivas / inferiores.

Predições como esta não são a melhor estratégia para a maioria dos investidores. Recomendamos fortemente um portfólio de fundos indexados para metas de longo prazo, como a aposentadoria. Mas se você tiver algum dinheiro extra e quiser facilitar a negociação de opções, os contratos de opções binárias podem ser uma maneira decente de fazê-lo.

As opções binárias são muitas vezes referidas como investimentos "sim ou não". Se você acha que um ativo estará acima de um preço definido, você está pregando & # 8220; yes & # 8221; e comprando a opção binária. Se você acha que uma classe de ativos cairá abaixo de um preço fixo, você está pregando & # 8220; no & # 8221; e vender a opção binária.

Há uma barreira baixa para a entrada. Um contrato de opção binária não custará mais de US $ 100. Você não está comprando o investimento subjacente ou mesmo a opção de comprar o investimento subjacente. Você está simplesmente colocando uma aposta em como o preço desse investimento se moverá.

Estes contratos sempre fecham em US $ 0 ou US $ 100; Ou você ganha ou perde. Se você prever o movimento do preço corretamente, você está no lado vencedor do comércio, e a pessoa no outro fim do contrato - que previu incorretamente - está no lado perdedor. Seus ganhos ou perdas não podem superar US $ 100 em um único contrato, o que significa que sua exposição ao risco é limitada.

Limitado, mas longe de inexistente. Você pode negociar vários contratos para aumentar os lucros potenciais; O lado menos divertido dessa moeda é que você também está aumentando perdas potenciais.

Ativos que podem ser negociados como opções binárias.

Tal como acontece com outros investimentos, os ativos disponíveis para negociar como opções binárias dependerão do corretor que você escolher. Essa é uma nota importante. A indústria de opções binárias está repleta de golpes, portanto, se você decidir que esta é uma estratégia de negociação para você, é importante trocar uma empresa que é regulamentada pela Comissão de Negociação de Futuros de Mercadorias dos Estados Unidos ou pela Associação Nacional de Futuros.

Essa é uma pequena lista. Os principais corretores tipicamente não oferecem opções binárias porque são complexos e não são muito populares. O maior corretor de opções binário regulamentado nos EUA é o Nadex.

Em geral, você pode negociar:

Índices de ações, como S & amp; P 500, Nasdaq, Russell 2000 e FTSE 100. Forex (pares de moedas). Mercadorias, como metais preciosos, petróleo bruto, gás natural, soja e milho. Estoques individuais. Eventos econômicos, como a taxa de fundos federais ou o relatório de empregos.

Como as operações de opção binária funcionam.

Para colocar um comércio de opções binárias, você irá percorrer três etapas principais:

Decidir sobre um ativo ou mercado para negociar. Decida uma data ou hora de validade para a opção fechar. A maioria das plataformas de negociação permitem classificar até a data de validade, para que você possa visualizar os contratos que caducam nas próximas horas ou dias. A maioria dos contratos expirará no final da semana de negociação, exceto aqueles vinculados a eventos econômicos. Decida se deseja comprar ou vender a opção binária, com base no preço de exercício e na data de validade. O preço de exercício é essencialmente uma linha na areia. Se você acha que o ativo estará acima do preço de exercício quando o contrato expirar, você compra a opção binária. Se você acha que o ativo estará abaixo do preço de exercício, você vende a opção binária.

Digamos que você deseja negociar no S & amp; P 500, e você escolhe um contrato com um preço de exercício que é um pouco maior do que o mercado agora. Esse preço de exercício é de 2.075 e o prazo de validade é de 3 p. m. Lembre-se, na negociação de opções binárias, você está decidindo se você acha que um ativo será acima ou abaixo do preço de exercício em um determinado momento. A questão aqui: O S & amp; P 500 estará acima de 2.075 às 3 p. m.? Se você acha que a resposta é sim, você compra a opção. Se você acha que a resposta é não, você vende a opção.

Aqui é onde as coisas ficam complicadas: como em muitos investimentos, existe um preço de oferta e um preço de oferta, e eles podem flutuar rapidamente. Com opções binárias, o lance é usado quando você está vendendo um contrato e a oferta é usada quando você está comprando um contrato.

Os preços de oferta e oferta estão sempre abaixo de US $ 100. Digamos que, em nosso comércio hipotético, a oferta no contrato S & amp; P 500 é de US $ 35 e a oferta é de US $ 40. Se você comprar a opção binária, você pagará o preço da oferta de US $ 40. Se você vender a opção binária, você venderá no preço de oferta de $ 35. Você acha que o S & amp; P 500 estará acima de 2.075 às 3 p. m., então você compra o contrato de opção binária por US $ 40. Isso é o máximo que você pode perder no comércio.

Se você apostar corretamente - e isso é, no seu coração, uma aposta - a opção binária se estabelece por US $ 100. Seu lucro é de US $ 60, uma vez que você coloca o preço da oferta de $ 40 para baixo (o que você também recupera). Você está agora "no dinheiro" na linguagem das opções, por razões óbvias. Se você está errado e o S & amp; P 500 é inferior a 2.075 às 3 p. m., o comércio se estabiliza por US $ 0. Você não recebe nada e perdeu os $ 40 que colocou. Você está tristemente "fora do dinheiro".

Se em vez disso você acha que o S & amp; P 500 estará abaixo de 2.075 às 3 p. m., você venderá a opção binária.

Se você estiver correto, seu lucro é o lance, ou o preço pelo qual você vendeu a opção, que foi de US $ 35. Se você estiver errado e o S & amp; P 500 vai mais alto, você perde $ 65 ($ 100 menos o lance de US $ 35).

Você também pode sair do comércio com antecedência em alguns corretores, o que reduzirá suas perdas se a sua previsão parecer errado ou bloquear um lucro se a sua previsão parecer estar a ser correta.

Mas espere, faça o backup: como você faz essa previsão?

Aí reside o problema. É difícil prever os mercados. Se fosse fácil, todos estaríamos nadando em contas de US $ 100. A chave aqui é pesquisa. Você não está fazendo uma previsão cega, pelo menos não se quiser ganhar dinheiro. O objetivo é fazer o que seu professor de ciências da escola primária provavelmente chamou de um palpite educado. Para fazer isso, você deve:

Pratique com uma conta de demonstração de opções binárias se você é novo nesta estratégia de comércio. As perdas que você tira quando você é verde não ficarão tão mal se forem papel-moeda. Compreenda o mercado que você está negociando. Recomendamos escolher um mercado para negociar e aderir primeiro. Se você estiver na negociação de moeda, troque forex. Se você já está seguindo o S & amp; P 500, troque com isso. Use ferramentas de análise técnica, como gráficos de preços, o que lhe dará uma visão histórica de como o recurso que você está negociando se comportou no passado e uma indicação de como isso pode se comportar no futuro. Acompanhe seus negócios. Uma plataforma de negociação manterá um registro do seu histórico de pedidos, mas um bom acompanhamento é um caderno antigo. Não, não é a ferramenta de negociação mais avançada. Mas manter notas sobre seus negócios - o que deu errado, o que deu certo - pode ajudar a orientar futuras estratégias.

Como com qualquer investimento, existem prós e contras, riscos e recompensas aqui. As opções binárias são comercializadas como uma estratégia de negociação de risco relativamente baixo, mas tratá-la como jogos de azar: não coloque mais do que você pode perder.

Arielle O'Shea é uma escritora da equipe em NerdWallet, um site de finanças pessoais. E-mail: aoshea @ nerdwallet. Twitter: @arioshea.

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Representantes oficiais no Azerbaijão.
44 Jafar Jabbarli Street.
Caspian Plaza, 1º andar.
República do Azerbaijão.
Telefone: +994 12 437 1051.
Representantes oficiais na Argentina.
Paraguai 647 Piso 4 Of. 17/18.
Telefone: +54 11 4311 9828.
Fax: +54 11 4103 0355.
Representantes oficiais na Austrália.
Escritório 3 (Nível 2) / 145 Melbourne St.
Telefone: +61 4 3487 9216.
333 Collins Street.
Telefone: +61 3 9629 2677.
Fax: +61 3 9629 2611.
165 Blackburn Rd.
South Victoria 3030.
Telefone: +61 9893 3718.
Fax: +61 9893 3721.
Nível 4 Suite 403.
Telefone: +61 431 7398 12.
Representantes oficiais no Bahrein.
Isa Town Mall Shop # 20 (Behind Ahli United Bank)
Edifício 3324, Estrada 1012, bloco 810.
Isa Town - Barrain.
Telefone: +973 1768 9960.
Fax: +973 1768 9930.
Representantes oficiais na Bélgica.
Sint Pieternieuwstraat 105.
Telefone: +32 25 887 184.
Representantes oficiais no Brasil.
Rua Barão do Triunfo.
550 conj. 65 Brooklin.
Telefone: +55 11 5041 9277.
Rua Haddock Lobo, 578.
cj. 82, Jardim Paulista.
São Paulo 01414-000.
Telefone: +55 11 5095 3030.
Representantes oficiais no Camboja.
No 657, Kampuchea Krom Blvd.
Sangkat Teuk Laark 1, Khan Toul Kork,
Phnom Penh (caixa postal 860)
Telefone: +855 23 881 017.
Fax: +855 23 881 020.
Representantes oficiais no Canadá.
Representantes oficiais no Chile.
Carmencita 265, Las Condes.
Telefone: +56 2 26117818.
Fax: +56 2 232 6212.
Cruz del Sur 235, Las Condes.
Telefone: +56 2 228 4843.
Fax: +56 2 228 4843.
Representantes oficiais na China.
Quarto 804, Edifício GuoMao.
No. 700 Yangming West Rd, província de Zhejiang.
Ningbo City 315000.
Telefone: +86 574 6285 0125.
Suite 550 Shanghai Center.
1376 West Nanjing Road.
Telefone: +86 21 6289 8123.
Fax: +86 21 6289 8208.
2F, Edifício comercial Interchina.
No.33, Deng Shi Kou Street, Dong Cheng District.
Telefone: +861 065 229 780.
Fax: +861 065 129 608.
Nível 7, BM InterContinental Center.
No. 100 YuTong Road.
Telefone: +86 21 6353 4219.
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Contato: James Zhang.
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Fax: +86 10 6553 6201.
Suite 1111/1438 Shaanxi North Road.
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Representantes oficiais na Colômbia.
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Telefone: +57 1 636 3003.
Fax: +57 1 616 4998.
Calle 93B # 17-42 de 506.
Telefone: +57 1 257 0059.
Fax: +57 1 622 2487.
Calle 93 # 15-27 De 306.
Edificio Avante 93.
Tem também uma filial em Medellín.
Telefone: +57 4 772 772.
Avenida Roosevelt nº 52 A-45.
Oficina 1B, Centro Comercial Súper Rápido del Sur.
Telefone: +57 2 551 3167.
Fax: +57 2 513 1459.
Office 503 Business Center 93.
Telefone: +57 301 7878892.
Calle 113, nº 11A-44.
Telefone: +571 6 37 5227.
Telefone: +571 6 29 7187.
Representantes oficiais na Dinamarca.
Nikolaj Plads 26, 2º andar.
Copenhagen K. DK-1067.
Telefone: +45 70 202824.
Fax: +45 70 202837.
Telefone: +45 33 4807 20.
Fax: +45 33 32 32 69.
Representantes oficiais no Egito.
31 Omar Bekir St.
de Othman Bin Affan St.,
7º andar Escritório # 601, Heliopolis.
Telefone: +202 2638 9905.
Telefone: +202 2638 9731.
Representantes oficiais na Finlândia.
Telefone: +35 09 680 78250.
Representantes oficiais na França.
Le Guide de vos études en Austrália.
16 rue Charlemagne.
Telefone: +33 1 40 468476.
Fax: +33 1 43 37 92 21.
Nível 1, Suite 2.
13 - 15 Wentworth Avenue.
Telefone: +61 2 9264 9733.
Fax: +61 2 9475 4078.
133, Avenue Emile Zola.
Telefone: +33 (0) 1 43 38 86 95.
Fax: +33 (0) 1 71 18 25 34.
20 rue Jean-Baptiste.
Telefone: +33 0 171 199 647.
Representantes oficiais na Alemanha.
Telefone: +49 251 1498 9380.
Fax: +49 251 1498 9385.
Consultoria - Escritório principal.
Lange Strasse 54.
Telefone: +49 711 284 88 86.
Fax: +49 711 284 88 96.
Centro de Educação Online.
Telefone: +49 30 2045 8687.
Fax: +49 30 2045 8688.
Telefone: +49 201 252552.
Fax: +49 201 267553.
Representantes oficiais em Hong Kong.
Suite 1501 Two Grand Tower.
No.625 Nathan Road.
Mong Kok, Kowloon.
Telefone: +852 2323 3287.
Fax: +852 2457 7118.
913 Lippo Sun Plaza, 28 Canton Rd.
Telefone: +852 2311 2689.
Fax: +852 2311 6011.
Unidade 818-819, Star House3.
Telefone: +852 2377 9115.
Fax: +852 2377 0344.
Quarto 1229-1230, 12 / F Star House.
3 Salibury Road, Tsim Sha Tsui.
Telefone: +852 2730 2068.
Fax: +852 2730 2808.
Quarto 2807, 28º andar.
25 Harbour Road.
Telefone: +852 2827 6362.
Fax: +852 2827 9286.
Fortune Commercial Building.
362 Sha Tsui Road, Tsuen Wan.
Telefone: +852 6187 7084.
Representantes oficiais na Índia.
Lote no.45, enclave Akash.
J. J. Nagar Colony Post.
Andhra Pradesh 500087.
Telefone: +91 40 4003 1023.
88a Rajpur Road.
Oposto Centro Osho.
Telefone: +91 9 761 213 000.
Contato: Anuradha Mankotia.
Telefone: +91 172 5051 600.
1006 Torres Chiranjiv.
Nova Deli 110019.
Telefone: +91 11 4160 8466.
Fax: +91 11 2628 0361.
Flat G-C Palace Gardens.
20 Ramanathan Street, Kilpauk.
Telefone: +91 44 4285 7500.
Fax: +91 44 4285 7100.
2 Jer Mahal, piso térreo.
Dhobi Talao Junction.
Opp. Metro Cinema.
Telefone: +91 22 4081 3333.
Fax: +91 22 2200 3269.
B-1C / 11A, Janak Puri.
Nova Deli 110058.
Telefone: +91 844 7838 452.
27 Mansões Vaswani, 5º andar.
Dinshaw Vachha Road, Opp. K. C. College Churchgate.
Telefone: +91 22 4322 2333.
Fax: +91 22 2285 4453.
Serviços (Pvt) Ltd.
Edifício Neerazhi, Menon Lane.
59/1447 Ravipuram, Ernakulam, Kerala.
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Telefone: +91 484 234 4664.
Móvel: +91 98 4703 6665.
No. 112, primeiro andar, Barton Center.
Telefone: +91 80 2558 0426.
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Gedung Graha Kencana, Nível 9, unidade A.
Jln. Raya Perjuangan No.88, Kebon Jeruk.
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Fax: +62 21 5366 0012.
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Rua Valiasr, Vanak SQ.
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Jubiha, área, rua de Ahmed Al-Tarawneh.
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2º Edifício de investimento da Universidade da Jordânia, 3º andar.
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Representantes oficiais no Cazaquistão.
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Fax: +7 7272 509050.
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Telefone: +7 777 188 7 188.
Representantes oficiais na Coréia do Sul.
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830 Yeoksam-dong Kangnam-ku.
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Fax: +82 2 556 1109.
Edifício Uhak Net (Edu Net).
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Telefone: +82 2 3481 1217.
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Bagbazar, Opp Hotel Hardik.
Telefone: +91 85 0585 6868.
Representantes oficiais na Holanda.
3512 EM Utrecht.
Telefone: +31 0900 0400 636.
Representantes oficiais na Noruega.
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Representantes oficiais em Omã.
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Sultanato de Omã.
P. C. 130 AI Athaibah.
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2 - 22 Bolshoj Kozikhinsky Pereulok.
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Representantes oficiais na Arábia Saudita.
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35, 10º andar, Wannasorn Tower.
Phayathai Road, Ratchathewi.
Telefone: + 66 2 306 0832.
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Representantes oficiais na Turquia.
Inonu Caddesi Teknik Han No 38/1.
Gumussuyu Taksim 34437.
Telefone: +90 212 245 15 88.
Representantes oficiais nos Emirados Árabes Unidos.
Dubai Knowledge Village.
Edifício 2B, 1º Piso, Escritório F30.
Emirados Árabes Unidos.
Telefone: +971 4 391 0258.
Fax: +971 4 366 4512.
IDP Education Pty Ltd.
Escritório No. 104, Century Plaza Building.
Jumeirah 1, P. O.Box 50085.
Emirados Árabes Unidos.
Outro ramo localizado em Abu Dhabi.
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Escritório 404 Sapphire Tower.
Al Ittihad St Port Saeed Deira.
Emirados Árabes Unidos.
Telefone: +971 4 239 8500.
Escritório 410, Nível 4, Edifício Rotana (perto do Rotana Hotel)
Parque Khalifa, 24 quinze e quatro zonas francas.
Telefone: +971 2658 3939.
Representantes oficiais no Reino Unido.
Opções de estudo em Londres.
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Edifício M Level ITAXA.
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Ward 6, District 3.
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21 Le Thanh Tong Street.
Distrito de Hoan Kiem.
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Interrupção da sinalização de BMP em Osteoblastos Através do Receptor de Tipo IA (BMPRIA) Aumenta a Massa e Daga de Osso;
Nobuhiro Kamiya,
Laboratório de Toxicologia Reprodutiva e de Desenvolvimento, Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental, Institutos Nacionais de Saúde, Research Triangle Park, Carolina do Norte, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Biologia Oral, Faculdade de Odontologia, Universidade de Missouri-Kansas City, Kansas City, Missouri, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Tatsuya Kobayashi,
Unidade Endócrina, Hospital Geral de Massachusetts e Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Donald J Lucas,
Laboratório de Toxicologia Reprodutiva e de Desenvolvimento, Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental, Institutos Nacionais de Saúde, Research Triangle Park, Carolina do Norte, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Yoshiyuki Mochida,
Centro de Pesquisa Odontológica, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina do Norte, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Mitsuo Yamauchi,
Centro de Pesquisa Odontológica, Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina do Norte, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Henry M Kronenberg,
Unidade Endócrina, Hospital Geral de Massachusetts e Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Jian Q Feng,
Biologia Oral, Faculdade de Odontologia, Universidade de Missouri-Kansas City, Kansas City, Missouri, EUA. Procure mais artigos deste autor.
Yuji Mishina.
Publicado em: 4 de agosto de 2008 Histórico completo de publicação DOI: 10.1359 / jbmr.080809 Ver / salvar citação Citado por (CrossRef): 72 artigos Verifique se há atualizações.
Partes do manuscrito foram apresentadas na 28ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Pesquisas Ósseas e Minerais, Filadélfia, PA, EUA, 15 de setembro e 19 de dezembro de 2006.
Os autores afirmam que não têm conflitos de interesse.
As proteínas morogenéticas do osso (BMPs) são conhecidas como indutores de osso ectópicos. O FDA aprovou BMPs (BMP2 e BMP7) para uso clínico. No entanto, os efeitos diretos das BMP no metabolismo ósseo endógeno ainda não são bem conhecidos. Nós interrompermos de forma condicionada o receptor de BMP tipo IA (BMPRIA) em osteoblastos durante estádios de amamentação e adulto para mostrar o impacto da sinalização de BMP na modelagem e remodelação do osso endógeno. A recombinação creativa foi detectada em osteoblastos imaturos no periósteo, osteoblastos e osteócitos, mas não em condrócitos e osteoclastos após a administração de tamoxifeno. Os ratinhos knockout condicionais Bmpr1a (cKO) mostraram aumento da massa óssea principalmente no osso trabecular em P21 e 22 semanas, conforme determinado pela coloração H & amp; E. Vertebrae, cauda e costelas apresentaram maior radiodensidade a 22 semanas, consistente com um aumento significativo da DMO. Tanto a TC como a histomorfometria mostraram aumento da BV / TV trabecular e da espessura dos ossos adultos de CKO, enquanto o número de osteoclastos, a taxa de formação óssea e a taxa de aposição mineral diminuíram. Os níveis de expressão dos marcadores de formação óssea (Runx2 e Bsp), marcadores de reabsorção (Mmp9, Ctsk e Tracp) e Rankl diminuíram, e Opg foi aumentado em ossos adultos, resultando em uma redução na proporção de Rankl para osteoprotegerina (Opg) . A redução da osteoclastogênese através da via RANKL & ndash; OPG também foi observada nos estádios de cebola e reproduzida na cultura da calvária neonatal. Estes resultados sugerem que Bmpr1a cKO aumentou a massa óssea endógena principalmente em osso trabecular com diminuição da osteoclastogênese através da via RANKL & ndash; OPG. Concluímos que a sinalização BMPRIA em osteoblastos afeta a formação óssea e a reabsorção para reduzir a massa óssea endógena in vivo.
INTRODUÇÃO.
B uma proteína morfogenética (BMPs) são membros do TGF - e beta; superfamília e foram originalmente descobertos como indutores de osso ectópicos em tecidos moles. A função osteogênica das BMP foi amplamente examinada, principalmente usando osteoblastos em cultura. A FDA aprovou algumas BMPs (BMP2 e BMP7) para uso clínico em fraturas abertas de osso longo, fraturas não uniões e fusão espinhal. No entanto, apesar das evidências significativas de seu potencial de regeneração óssea em estudos animais e pré-clínicos, os dados clínicos atuais que sustentam sua eficácia não são robustos. Isso pode ser porque em parte da falta de compreensão dos efeitos variáveis, os BMPs têm in vivo em diferentes tipos celulares, incluindo condrócitos, osteoblastos e osteócitos.
BMP2, BMP4 e o seu receptor de BMP de receptor potente IA (BMPRIA ou ALK3) são abundantemente expressos no esqueleto; no entanto, os camundongos convencionais para nocaute (KO) para estes genes causam a letalidade embrionária precoce. Anteriormente resgatamos a letalidade da perda de Bmpr1a utilizando o sistema Cre-Lox P sob o controle de um promotor de osteocalcina e descobrimos que a massa óssea (BV / TV) avaliada por histomorfometria óssea foi reduzida nos camundongos mutantes aos 3 meses, mas foi aumentada em 10 mo. Esta evidência sugere que as BMPs têm efeitos diversos na massa óssea, formação óssea e homeostase de uma maneira dependente da idade.
Para entender as funções dependentes da idade da sinalização BMP no esqueleto, é importante interromper a sinalização BMP em diferentes idades de forma específica para osteoblastos. Aqui, utilizamos um sistema creatividade Creoxo-induzível com tamoxifeno (TM) sob o controle de um promotor de colágeno de tipo I de 3,2 kb (ratinhos Col1-CreER TM), que é ativado em osteoblastos, odontoblastos e fibroblastos tendinosos e interrompido Sinalização BMP através de BMPRIA no osso. Este sistema nos permite controlar o início da ruptura de Bmpr1a em osteoblastos em qualquer idade por administração de TM. Como o pico de massa óssea no mouse é alcançado após 20 semanas, primeiro nos concentramos em remodelação óssea e nos ratos analisados ​​22-wk, iniciando a administração de TM a 8 semanas. Além disso, para identificar os efeitos dependentes da idade da sinalização BMP, também estudamos modelagem óssea usando camundongos erva iniciando a administração de TM no pós-natal dia 2 (P2).
Neste estudo, descobrimos que a massa óssea foi aumentada pela perda de sinalização BMP em osteoblastos através da BMPRIA durante os dois estágios. A osteoclastogênese foi reduzida através da via RANKL & ndash; osteoprotegerina (OPG), mesmo que os marcadores de formação óssea tenham sido reduzidos ou inalterados nos camundongos mutantes, resultando em um aumento líquido na massa óssea. Esta evidência sugere que a sinalização de BMP nos osteoblastos contenha a massa óssea endógena, o que é inesperado e contrário à compreensão atual das BMPs como indutores ósseos.
MATERIAIS E MÉTODOS.
Administração de ratos e TM.
Os ratos que expressam a proteína de fusão cre-indutível Cre-ER TM TM sob o controle de um promotor de propollagen de rato de 3,2 kb e promotor alfa 1 (Col1-CreER TM) foram gerados por injeção pronuclear e cruzados com ratos Bmpr1a de floxed. Os ratos ROSA26 Cre Reporter (R26R) foram gentilmente fornecidos pelo Dr. Philippe Soriano. Os ratinhos Col1-CreER TM foram cruzados com ratos Bmpr1a floxed para gerar gatos manipulados como Col1-CreER TM +: Bmpr1a fx / fx e Col1-CreER TM & minus; : Bmpr1a fx / fx. TM (T5648; Sigma) foi dissolvido num pequeno volume de etanol, diluído com óleo de milho a uma concentração de 10 mg / ml, e armazenado a & minus; 20 ° C até à utilização. Após a administração de TM, a recombinação de Cre foi induzida em camundongos CKO de Bmpr1a (Col1-CreER TM +: Bmpr1a fx / fx), mas não em controles de littermate (Col1-CreER TM & minus;: Bmpr1a fx / fx). Em ratos machucados, TM (75 mg / kg) foi injetada intraperitonealmente em fêmeas lactantes a cada 3 dias de P2 até a dissecção em P14 ou P21 (Fig. 1B). Para estágios para adultos, a TM foi injetada intraperitonealmente duas vezes por semana a partir de 8 semanas até a dissecção às 10 ºC, 12 ou 22 semanas (Fig. 1C). Os resultados foram analisados ​​comparando os controles Bmpr1a cKO (Col1-CreER TM +, Bmpr1a fx / fx) e littermate (Col1-CreER TM & minus; Bmpr1a fx / fx), ambos recebendo TM. Não foram observados efeitos colaterais na morfologia óssea utilizando este regime de TM. O protocolo animal foi aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso Animal no Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental, NIH.
Figura FIG. 1 ..
Ratinhos transgênicos Col1-CreER TM. (A) proteína de fusão Cre-ER TM, induzível a TM, sob o controle de um promotor de propollagen e alfa 1 (I) de 3,2 kb (Col1-CreER TM). (B) Horário de administração de TM durante o estágio de cebola (P21). A TM foi injetada intraperitonealmente em fêmeas lactantes de P2 a P20 a cada 3 dias. Ambos os ratos de controle (Cre & minus;, Bmpr1a fx / fx) e ratinhos cKO (Cre +, Bmpr1a fx / fx) receberam TM. (C) Programação de administração de TM durante o estágio adulto (22 semanas). A TM foi injetada intraperitonealmente em adultos de 8 a 22 semanas, duas vezes por semana. Ambos os controles e o cKO receberam TM. (D) RT-PCR quantitativa em tempo real mostra expressão reduzida de Bmpr1a em femora e vértebras lombares de camundongos e femores de 10 a 12 semanas e costelas de ratinhos P14 após recombinação. * Diferença estatisticamente significativa entre cKO e controle de três experimentos independentes (média e mais, SD, t - test; * p & lt; 0,01). Resultados semelhantes foram obtidos do fêmur em P21. (E) proteína BMPRIA em fêmeas de ratos de 10 a 12 semanas avaliados utilizando anticorpos policlonais de coelho contra BMPRIA expostos com DAB (marrom). Os núcleos foram corados com hematoxilina. Células DAB + por células totais são mostradas. * Diferença estatisticamente significativa entre cKO (8%) e controle (48%) em dados agrupados de três experimentos independentes (média e mais, SD, t - test; * p & lt; 0,01). Resultados semelhantes foram obtidos a partir de vértebras lombares no mesmo estágio e fêmur em P21. Bares, 50 m. (F) Os ratos ROSA26 Cre Reporter mostraram atividade Cre em osteoblastos, mas não em condrócitos na P21. A recombinação de DNA dependente de Cre foi detectada pela coloração de beta-galactosidase ("beta" - gal) (a). O osso cortical (b) e o osso trabecular (c) são mostrados. Osteoclasts foram negativos para & beta; - gal (d). Barras: 1 mm (a), 50 μ m (b e c) e 20 μ m (d). (G) Os ratos ROSA26 Cre Reporter mostraram atividade de Cre em osteoblastos e osteócitos na área óssea trabecular (a) e área óssea cortical (b) a 22 semanas. Barras: 200 (a) e 100 μ m (b).
Para manchas de H & amp; E, fêmora, tíbia, úmero, cauda, ​​vértebras lombares, costelas e calvária de ratinhos P21 e 22-wk foram fixados em paraformaldeído a 4%, descalcificados com 10% de EDTA e incorporados em parafina. As secções de parafina foram cortadas em planos sagital e coronal a 8 μ m. A imunocoloração foi realizada utilizando anticorpos policlonais de coelho contra BMPRIA (1:50; Orbigen). Posteriormente, um kit ABC (Santa Cruz Biotechnology) e DAB foram utilizados para detecção. Para a coloração de beta-galactosidase ("beta"), os ossos descalcificados foram preparados em 30% de sacarose antes da seção congelada. As secções foram coradas com X-gal para atividade beta e beta e contra-coloridas com eosina.
Histomorfometria óssea estática e dinâmica.
Os ratos adultos receberam calceína (10 mg / g; Sigma) em NaHCO3 a 2% por via intraperitoneal 7 dias antes da morte a 22 semanas e laranja de xilenol (90 mg / kg, Sigma) por via intraperitoneal 2 dias antes da morte. Femora e vértebra (L 2 e L 3) foram dissecadas e fixadas em paraformaldeído a 4%. A femora e as vértebras distal não condicionadas foram desidratadas e incorporadas em metacrilato de metilo. As secções sagital e coronal longitudinais de cinco milímetros foram cortadas em um microtomo Polycut S (Reichert-Jung). As secções foram tiradas do meio da femora e as vértebras foram coradas com tricromo de Masson modificado. As medidas histomorfométricas foram feitas de forma cega e sem via, utilizando o sistema de análise de imagem computadorizada OsteoMeasure (OsteoMetrics) interligado com um microscópio Optiphot Nikon (Nikon) em uma ampliação de & times; 20. Todas as medidas femorais foram confinadas ao spongiosa secundário e restringidas a uma área entre 400 e 2000 μm distal à placa de crescimento e junção metafisária do fêmur distal.
Para a coloração com TRACP, foram preparadas secções de parafina lombalas descalcificadas (L 3) 5 e como se descreveu para a coloração H & amp; E. Sections were stained using the leukocyte acid phosphatase kit (Sigma) and counterstained with hematoxylin. Osteoclasts were identified as multinucleated, TRACP + cells lining the trabeculae. All measurements were made as described for bone histomorphometry.
X-ray, μCT, and DXA analyses.
X-ray images of P21 and 22-wk mice were taken using Faxitron X-ray system (Faxitron X-Ray). Femora and vertebrae (L 3 ) were scanned using a μCT (Scanco Medical) system at 12 μm of thickness, 55 kV of energy, and 145 μA of intensity. The data were reconstructed to produce 2D and 3D images. BMD was determined by DXA using the Lunar PIXImus2 densitometer (GE).
Quantitative real-time RT-PCR.
RNA was isolated from ribs and femora from weanling mice (P14 and P21) and femora and lumbar vertebrae from adult mice (10–12 wk) using the MicroFastTrack 2.0 Kit (Invitrogen). cDNA was synthesized using the SuperScript Preamplification System (Invitrogen). PCR reactions, data quantification, and analysis were performed according to the manufacturer's protocol (Applied Biosystems). Taqman primers and probes used in this study were as follows: Bmpr1a , Mm00477650_m1 (64 bp); runt-related transcription factor 2 ( Runx2 ), Mm00501578_m1 (115 bp); osterix ( Sp7 ), Mm00504574_m1 (137 bp); bone sialoprotein ( Bsp ), Mm00492555_m1 (98 bp); alkaline phosphatase ( Akp2 ), Mm00475831_m1 (141 bp); osteocalcin ( Bglap2 ), Mm01741771_g1 (77 bp); metalloproteinase-9 ( Mmp9 ), Mm00600163_m1 (107 bp); cathepsin K ( Ctsk ), Mm00484036_m1 (84 bp); TRACP ( Tracp ), Mm00475698_m1 (79 bp); RANKL ( Rankl ), Mm00441908_m1 (69 bp); osteoprotegerin ( Opg ), Mm00435452_m1 (119 bp). Values were normalized to Gapdh using TaqMan Rodent GAPDH Control Reagents (Applied Biosystems). All measurements were performed in triplicate and analyzed using the 2 −ΔΔCt method.
Ex vivo culture of calvarial bone.
Untreated cKO calvaria were collected from newborn mice ( Cre + , Bmpr1afx/fx ), bisected at the sagittal suture, and cultured in modified BGJ (Invitrogen) supplemented with ascorbic acid (50 mg/ml; Sigma) and 5% FBS (Life Technologies) for the first 24 h in culture. One hemicalvaria from each pair was treated with 4-hydroxyl (4-OH) TM (100 ng/ml; Sigma) for 5 days. The medium was changed daily.
Serum examination.
Serum was collected from 22-wk-old mice. Circulating serum levels of osteocalcin (BT-470; Biomedical Technologies), pyridinoline (8019; Quidel), RANKL, and OPG (MBN-41K-1RANKL and MBN-41K-1OPG, respectively; Millipore) were measured according to the manufacturer's instructions.
Statistical analysis.
All results are expressed as mean ± SD. Student's t - tests were used to compare data between control and cKO mice; p < 0.05 indicates significance.
Tissue specificity and efficiency of Cre recombinase in Col1-CreER TM mice.
Both developmental and remodeling stages are crucial for understanding bone biology. In this study, we chose two different stages, weanling (P21) and adult (22 wk), and conditionally knocked out BMP signaling through BMPRIA in osteoblasts using a TM-inducible Cre - lox P system under the control of a 3.2-kb type I collagen promoter ( Col1-CreER TM ; Figs. 1A–1C).
Expression levels of Bmpr1a in cKO bones as determined by quantitative RT-PCR were significantly reduced >70% both in the weanling and adult stages (Fig. 1D). BMPRIA in cKO 22-wk femora decreased 84% in osteoblasts and osteocytes by immunostaining (Fig. 1E). Similar results were obtained from 22-wk lumbar vertebrae and P21 femora (data not shown). Cre efficiency and the specificity of Col1-CreER TM expression were confirmed by β-gal staining using R26R mice. In P21 femora, β-gal staining was observed in trabecular bone, as shown in the epiphysis and metaphysis (Fig. 1F, a), and in cortical bone (Fig. 1F, b). Staining was detected in immature periosteal cells, osteoblasts, and osteocytes (Fig. 1F, b) but not in chondrocytes (Fig. 1F, c) or soft tissues (Fig. 1F, a). Cre negative controls administered TM ( Col1-CreER TM − , TM+ ) and Cre-positive mice not given TM ( Col1-CreER TM + , TM− ) showed no β-gal staining (data not shown). In addition, no Cre activity was detected in osteoclasts as shown by staining for β-gal and H&E (Fig. 1F, d). These results show that the TM administration delivered through milk specifically and efficiently disrupts BMPRIA in osteoblasts and osteocytes in weanling stages. Similarly, Cre activity was also detected in osteoblasts and osteocytes in trabecular and cortical bone at 22 wk (Fig. 1G, a and b, respectively).
Increased bone mass in Bmpr1a cKO mice.
Morphologically, cKO mice appeared normal both at P21 and 22 wk with no significant difference in body weight or length compared with controls (data not shown). At P21, X-ray analyses showed rib flaring (Fig. 2A, a) and a modest increase in radiodensity of tail trabeculae (Fig. 2A, b) and femur metaphysis (Fig. 2A, c). H&E staining showed that trabecular bone in the epiphysis and metaphysis of femur, tibia, humerus, and vertebrae (tail) were dramatically increased in cKO mice (Fig. 3A). Intramembranous calvarial bones of cKO mice were thicker than those of controls with increased woven bone (Fig. 3A, f and g). BMD measured by DXA was significantly increased in ribs (control: 0.0152 g/cm 2 , cKO: 0.0163 g/cm 2 ; p < 0.05), consistent with the X-ray image (Fig. 2A, a). These results show increased bone mass in both endochondral (femur, tibia, humerus, and tail) and intramembranous (calvaria) cKO bones at P21 (Figs. 2A and 3A).
Figure FIG. 2..
Relative BMD shown by X-ray at P21 (A) and 22 wk (B). (A) White arrows indicate rib flaring (a) and increased radiodensity of metaphysis in femora (c) in P21 cKO mice. (B) Radiodensity of cKO bones was notably increased in spines, tails, and ribs but not in femora and skulls at 22 wk. White arrows indicate calvarial bones where sections were prepared (Fig. 3B, c and d).
Figure FIG. 3..
Bone histology in Bmpr1a cKO mice at P21 (A) and 22 wk (B). (A) H&E staining of femora (a), tibia (b), humerus (c), epiphysis of humerus (d), tails (e), and calvaria (f and g). Boxes in f are magnified in g. Bone mass was increased in cKO bones. Bars: 2 mm (a, b, and e), 1 mm (c and f), 500 μm (d), and 200 μm (g). (B) H&E staining of femora cortical bone (a), lumbar (L 3 ) trabecular bone (b), calvaria (c and d), and ribs (e). Bone mass was increased in L 3 trabecular bone but not in femoral cortical bone. Boxes in c are magnified in d. Bars: 1 mm (a, b, and e), 500 μm (c), and 250 μm (d).
At 22 wk, rib flaring was also noted by X-ray in cKO mice (Fig. 2B) similar to P21 mice (Fig. 2A), and radiodensity in cKO bones including spine, tail, and rib cage was dramatically increased (Fig. 2B), consistent with a significant increase in BMD (Fig. 4A). H&E staining showed increased bone mass in vertebrae and ribs (Fig. 3B, b and e, respectively) where radiodensity was increased (Fig. 2B). However, the cKO femora appeared to be similar to controls by X-ray analysis (Fig. 2B), H&E staining (Fig. 3B, a), and DXA (Fig. 4A). Although cKO calvaria appeared unchanged in X-rays (Fig. 2B), H&E staining showed a smaller bone marrow cavity in cKO calvaria compared with controls (Fig. 3B, c), which probably resulted in the significant increase in BMD observed (Fig. 4A). These results show that bone mass is also increased in cKO mice during adult stages with some variation by site.
Figure FIG. 4..
Increased bone mass in cKO bones at 22 wk. (A) BMD was determined by DXA using lumbar (L 3 ), tails, ribs, femora, and skulls. Values are expressed as mean ± SD (control, n = 8; cKO, n = 10). *Statistically significant difference between control and cKO (mean ± SD, t - test; * p < 0.01). (B) Reconstructions of bone structure from μCT. Cortical bone in femora and trabecular bone in lumbar vertebrae (L 3 ) are shown. Trabecular bone was dramatically increased in cKO vertebrae (L 3 ).
We further examined trabecular and cortical bone independently by μCT. In vertebral trabecular bone, in addition to a significant increase in tissue density (Table 1), bone volume (BV/TV) and trabecular thickness of cKO bones significantly increased 90% and 104% compared with controls, respectively (Table 1), which is shown by the 3D reconstruction (Fig. 4B). In cKO femora, tissue density of trabecular bone was significantly increased by a small amount (Table 1), suggesting that trabecular bone is increased in cKO mice to varying degrees by site. On the other hand, in cKO femoral cortical bones, there were statistically significant differences in the adult cKO femora in cortical porosity (increased), apparent density (decreased), and tissue density (decreased) as noted in Table 2. These differences are apparent in the 2D reconstruction (Fig. 4B) and by H&E staining (Fig. 3B, a). Because Cre recombination is observed in cortical bones (Fig. 1G, b), these results suggest that a decrease in BMPRIA signaling may be leading toward a “trabecularization” of cortical bone. Taken together, P21 and 22-wk data suggest that Bmpr1a deficiency in osteoblasts increased bone mass mainly by increasing trabecular bone during both modeling and remodeling phases with some variation by site.
Reduced bone formation and resorption in Bmpr1a cKO bones.
Bone mass is determined by the balance between formation and resorption. To further study the trabecular bone phenotype in cKO mice, these two factors were measured by static and dynamic histomorphometry. We chose 22-wk trabecular bones in femora and vertebrae because peak bone mass and strength in the mouse are achieved after 20 wk, with dynamic changes in both material and geometric properties. Dynamic analysis showed a reduction of bone formation (BFR/BS) and mineral apposition rate (MAR) in trabecular bone of cKO femora (Fig. 5A). Dye deposition showed double lines in trabecular bone of control femora but did not in cKO (Fig. 5B). No significant decrease of N. Oc/T. Ar was observed in the femora trabeculae (control: 123.1 ± 30.8, cKO: 119.1 ± 15.6). Bone volume (BV/TV) and trabecular thickness (Tb. Th) were more increased in cKO vertebrae than femora by static bone histomorphometry (data not shown), consistent with the results from μCT analysis (Table 1). Osteoclast number per bone area (N. Oc/T. Ar) as determined by static analysis with TRACP staining was significantly reduced in vertebrae (L 3 ) of cKO mice (Fig. 5C). These results suggest that both bone formation and resorption were reduced by loss of BMPRIA signaling with some variation by site.
Figure FIG. 5..
Morphometric markers for bone formation and resorption at 22 wk. (A) Dynamic (BFR/BS and MAR) analyses were performed using trabecular bone of femora and lumbar vertebrae (L 3 ) from control ( n = 10) and cKO ( n = 10) mice. *Statistically significant difference between control and cKO ( t - test; * p < 0.05; ** p < 0.005; BFR/BS, bone formation rate over bone surface; MAR, mineral apposition rate). (B) Dynamic histomorphometric analysis of cKO bones by double label staining of trabecular bone in femora with calcein and xylenol orange. Dotted and random staining pattern was shown in cKO. White arrows indicate merging of double labeled staining in cKO bone. Bars: 100 μm. (C) Static histomorphometric analysis of L 3 trabecular bone with TRACP staining. Values are expressed as mean ± SD (control, n = 5; cKO, n = 5). *Statistically significant difference between control and cKO (mean ± SD, t - test; * p < 0.05). N. Oc/T. Ar, osteoclast number per bone area. Bars: 100 μm.
We next examined formation and resorption by measuring expression and serum levels of markers. RNA was extracted from weanling (P14) or adult (10–12 wk) mice (Figs. 1B and 1C). In adult vertebrae, expression levels of formation markers, Runx2 ( Cbfa1 ) and Bsp , were significantly reduced by ∼60% (Fig. 6A), and resorption markers Mmp9 , Ctsk , and Tracp were all significantly reduced >50% (Fig. 6B), consistent with the reduction in osteoclast number stained by TRACP (Fig. 5C). However, formation markers Sp7 (osterix) and Akp2 (alkaline phosphatase) were unchanged. Similar results were obtained from femora at this stage (data not shown). In weanling ribs where increased radiodensity was observed (Fig. 2A, a), bone formation markers were unchanged significantly (data not shown); however, Tracp significantly decreased by 40% (Fig. 6D). Osteoblasts regulate osteoclastogenesis by producing RANKL, an osteoclast differentiation factor, and osteoprotegerin (OPG), a decoy receptor for RANKL. During adult stages, the expression of Rankl and Opg were significantly decreased and increased, respectively (Fig. 6C), resulting in a significant reduction of the ratio of Rankl to Opg by 70% (Fig. 6C). Similar results were obtained from weanling stages, beause the expression of Opg significantly increased by 50%, and the ratio of Rankl to Opg significantly decreased by 35% (Fig. 6D). Because RANKL stimulates osteoclastogenesis, whereas OPG inhibits it, these results suggest that osteoclastogenesis is decreased both in weanling and adult stages. Serum levels of the formation marker osteocalcin were significantly increased in adult cKO mice (data not shown), consistent with dramatically increased radiodensity at 22 wk (Fig. 2B). On the other hand, the resorption marker pyridinoline, RANKL, and the ratio of RANKL/OPG were nonsignificantly reduced in older mice (data not shown), partly because TM administration confounds straightforward interpretation of serum markers. It is also possible that timing of collecting serum is crucial for monitoring biological changes, because expression levels of resorption markers, Rankl , and Opg changed at earlier stages (10–12 weeks). Overall data suggest that resorption markedly decreases in cKO bones even though formation is somewhat reduced or unchanged, resulting in a net increase in bone mass.
Figure FIG. 6..
Expression levels of bone formation and resorption markers during adult and weanling stages. RNA was extracted from vertebrae of 10- to 12-wk mice for adult stages and ribs of P14 for weanling stages. (A) Quantitative RT-PCR for bone formation markers ( Runx2 , Sp7 , Bsp , Akp2 , and Bglap2 ) during adult stages. Expression levels of both Runx2 and Bsp were significantly reduced in cKO. (B) Quantitative RT-PCR for bone resorption markers expressed by osteoclasts ( Mmp9 , Ctsk , and Tracp ) during adult stages. These expression levels were all reduced over 50% in cKO. (C) Quantitative RT-PCR for Opg and Rankl expressed by osteoblasts and relative ratio of Rankl to Opg expression levels during adult stages. The expression of Rankl was significantly reduced by 60%, and Opg was significantly increased by 80%, resulting in a significant reduction in the ratio of Rankl to Opg by 70% in cKO. (D) Quantitative RT-PCR for bone resorption markers ( Mmp9 , Ctsk , and Tracp ) and RANKL–OPG pathway ( Opg and Rankl ), and relative ratio of Rankl to Opg expression levels during weanling stages. The expression of Tracp decreased by 40% and Opg increased by 50%, both significantly. The ratio of Rankl to Opg expression levels significantly decreased 35%. Similar results were obtained from femora during adult stages. *Statistically significant difference between cKO and control from three independent experiments in A–D (mean ± SD, t - test; * p < 0.05; ** p < 0.001).
To confirm the effect of BMP signaling on osteoclastogenesis through the RANKL–OPG pathway observed both in weanling and adult stages, we next set up a tissue culture system using newborn calvaria. Untreated cKO calvarial bones were collected from newborn mice ( Cre + , Bmpr1afx/fx ), bisected, and cultured with or without 4-OH TM (100 ng/ml). Cre-dependent DNA recombination using this method was confirmed by β-gal staining of calvarial bones from R26R mice (Fig. 7A), and expression of Bmpr1a was significantly reduced 78% in cKO ( Cre + , Bmpr1afx/fx , TM + ) compared with controls ( Cre + , Bmpr1afx/fx , TM − ; Fig. 7B). Expression levels of resorption markers Mmp9 , Ctsk , and Tracp were significantly reduced >60% in cKO compared with controls (Fig. 7C). Rankl expression was reduced 41%, and Opg was significantly increased 12%, resulting in a 50% reduction of the ratio of Rankl to Opg in the treated group, which was significant (Fig. 7D). There were no significant differences in these expression levels between TM-treated (Cre − , Bmpr1afx/fx, TM + ) and nontreated Cre negative bone (Cre − , Bmpr1a fx/fx, TM − ) using littermate controls (data not shown). These results suggest that Bmpr1a - deficient osteoblasts reduced osteoclastogenesis through the RANKL–OPG pathway ex vivo, which corroborates in vivo results.
Figure FIG. 7..
Reduced osteoclastogenesis by loss of BMPRIA ex vivo. (A) Cre activity was assessed using R26R . When Cre-positive calvarial bones from newborn mice were treated with 4-hydroxyl TM (100 ng/ml) for 5 days, Cre-dependent DNA recombination was detected by β-gal staining (Cre + , TM + ) compared with no staining in untreated bones (Cre + , TM − ). Histological analysis showed that osteoblasts were positive for β-gal. Stained nuclei were circled with dotted line. (B) Quantitative RT-PCR for Bmpr1a using calvarial bones (Cre + , Bmpr1afx/fx) with or without 4-hydroxyl TM. Calvarial bones were collected from newborn mice, which did not receive TM before death. Bmpr1a expression was significantly reduced after TM treatment (TM + ) compared with nontreated (TM − ). (C) Quantitative RT-PCR for bone resorption markers expressed by osteoclasts ( Mmp9 , Ctsk , and Tracp ). (D) Quantitative RT-PCR for Opg and Rankl expressed by osteoblasts, and relative ratio of Rankl to Opg expression levels. There were no significant differences in these expression levels between TM-treated ( Cre − , Bmpr1afx/fx , TM + ) and nontreated ( Cre − , Bmpr1afx/fx , TM − ) bones using littermate controls (data not shown). *Statistically significant difference between TM + and TM − from three independent experiments in B–D (mean ± SD, t - test; * p < 0.05).
DISCUSSION.
Osteoblasts, BMP signaling, and bone mass.
By using a 3.2-kb mouse procollagen α1(I) promoter, we showed that reduction in BMP signaling through BMPRIA in osteoblasts increased bone mass both in P21 and 22-wk mice. We also observed increased bone mass in another conditional Bmpr1a knockout mouse (data not shown) using Col13.6-Cre mice. These bone phenotypes are consistent with our previous report that showed increased bone volume (BV/TV) at 10 mo by loss of BMP signaling in osteoblasts using Og2-Cre mice, but it is not consistent with the 3-mo mice, which showed decreased bone mass. The bone phenotype observed in Bmpr1a - deficient mice with Og2-Cre was milder than that with Col1-CreER TM . These discrepancies may be caused by differences in the timing of recombination between promoters. Aubin described characteristics of osteoblasts that change along with their maturation; thus, the effects of disrupting BMPRIA signaling may be influenced by the stages of osteoblastic maturation. In Col1-CreER TM mice, Cre activity was detected in immature periosteum wrapping growth plates, in osteogenic centers, and in bone collars during embryonic stages (data not shown). Therefore, Col1-CreER TM mice can induce recombination earlier in osteoblastogenesis, including in pre-osteoblasts, compared with Og2-Cre mice, which could explain why the Bmpr1a - deficient mice using Og2-Cre mice did not change expression levels of early osteogenic markers Runx2 and Bsp . These in vivo experiments taken together support in vitro evidence and imply that the response of osteoblasts to BMP signaling differs both by age and differentiation stage. Further studies of embryonic and older mice using Col1-CreER TM mice and comparisons of the bone phenotype in Bmpr1a deficiency among different osteoblast-specific Cre mice are desired to address the diverse function of BMP signaling.
BMP signaling and osteoclastogenesis.
Mouse genetic models using BMP ligands and antagonists instead of receptors were recently reported. Overexpression of Bmp4 in osteoblasts reduced bone mass at E18.5 with upregulation of osteoclastogenesis. Overexpression of Noggin , an antagonist of BMP2 and BMP4, in osteoblasts increased bone mass with reduced osteoclast number (N. Oc/BS) and osteoclastogenesis both at E17.5 and 3 wk. These studies are consistent with our findings, because BMP2 and BMP4 are potent agonists of BMPRIA. Taken together with our results, these studies suggest that BMP signaling in osteoblasts negatively regulates bone mass by upregulating osteoclastogenesis.
Reduction in osteoclast number (Fig. 5C) and expression levels of functional markers ( Mmp9 , Ctsk , and Tracp ) (Fig. 6B) showed downregulated osteoclastogenesis in cKO mice, which may direct rib flaring (Fig. 2). The reduction of osteoclastogenesis in cKO mice is presumably caused by the defect in osteoblasts, because the 3.2-kb type I collagen promoter directed Cre recombination in osteoblasts but not osteoclasts (Fig. 1F). Osteoblasts regulate osteoclast by expressing RANKL, an osteoclast differentiation factor, and OPG, a decoy receptor for RANKL. The link between BMP signaling and the RANKL–OPG pathway has not been studied in vivo, because this signaling was unchanged in mice overexpressing Noggin or Bmp4 in osteoblasts using the 2.3-kb type I collagen promoter and knocking out BMPRIA using osteocalcin promoter ( Og2-Cre mice). This study is the first in vivo evidence showing that loss of BMP signaling reduces osteoclastogenesis by downregulating RANKL and upregulating OPG. Because the 2.3-kb type I collagen and osteocalcin promoter are first activated in mature osteoblasts, it is possible that immature osteoblastic stages, where the 3.2-kb type I collagen promoter is active, are crucial for regulating osteoclastogenesis through the RANKL–OPG pathway.
BMP signaling, bone formation, and mineralization.
Bone formation rate (BFR/BS) in femoral trabecular bone was reduced in 22-wk mice by loss of function of BMPRIA in osteoblasts (Fig. 5A), consistent with the previous report. Overexpression of Noggin in osteoblasts also reduced the formation rate at P21. These facts suggest that BMP signaling is critical for bone formation in vivo, which supports in vitro evidence that BMPs induce osteogenesis. However, in Bmpr1a cKO mice, the reduction of formation rate in femora was more severe than that in vertebrae, and mineral apposition rate (MAR) was reduced in femora but not in vertebrae. These results suggest that the effect BMP signaling has on bone formation may differ in a site-specific manner in vivo, which can explain variations in changes in BMD and volume in cKO bones as determined by X-ray, DXA, and μCT. Further study is necessary to understand the mechanism of the site specificity in vivo, which would be difficult to assess in vitro.
In addition, changes noted in the cortices were not consistent with findings in the trabeculae. One of the major contextual differences that could contribute to the unique osteotropic response to BMP signaling in the trabeculae compared with other sites such as cortical bone, perichondrium, and skeletal muscle (ectopic) is the immediate juxtaposition of trabecular osteoblasts to the hematopoietic lineage. The 3.2-kb promoter used in Col1-CreER TM mice is active in pre-osteoblasts, osteoblasts, periosteum, and osteocytes widely throughout all bones examined. Site-specific promoters for Cre recombination could be developed to answer these questions.
BMD as determined by X-ray, DXA, and μCT was increased in cKO ribs, vertebrae, and tails at 22 wk (Figs. 2–4). These results indicate that loss of BMP signaling enhances bone mineralization. Interestingly, two in vitro studies have data that support our findings. One showed an increase in mineralization by overexpressing truncated BMPRIA without a kinase domain to block BMP signaling. Another showed an inhibition of mineralization by adding exogenous BMP2 into culture. Neither interpreted these results in their discussions. However, these facts suggest that BMP signaling negatively regulates mineralization in vivo. Another possibility is that loss of BMPRIA signaling causes a decrease in bone resorption. The existing matrix ages and continues to mineralize, similar to the proposed mechanism for the increase in BMD observed in humans on bisphosphonate therapy. In addition, serum levels of osteocalcin increased (data not shown), indicating an increased number of osteoblast and osteocytes, which is consistent with increased bone mass in Bmpr1a cKO mice. This fact may also contribute to increased mineralization in cKO bones. Further study is necessary to address the mechanism by which BMP signaling controls bone mineralization.
BMP signaling, endogenous bone, and ectopic bone.
Osteoblasts and chondrocytes both affect bone mass and are the predominant cell types in bone and cartilage, respectively. However, the difference in molecular mechanisms by which BMP signaling regulates these cell types to control bone mass is largely unknown, partly because of a lack of appropriate mouse genetic models. In this study, we found that osteoblasts lacking Bmpr1a fail to support osteoclastogenesis, leading to an increase in endogenous bone mass. Thus, we propose that BMP signaling in osteoblasts has dual functions to balance bone mass; it enhances bone formation by osteoblasts and enhances bone resorption by supporting osteoclastogenesis. However, studies focusing on BMP receptors in chondrocytes suggest that these cells respond to BMP signaling by increasing bone mass during the endochondral formation process. Mice overexpressing Bmp4 in mesenchymal cells and chondrocytes increase bone mass, whereas overexpression of Noggin in those cells decreases bone mass. In addition, recent mouse studies in which Cre expression is driven by a promoter in mesenchymal cells and chondrocytes ( Prx1-Cre ) showed that the disruption of BMP ligands in these cells impaired osteogenesis, resulting in reduced bone mass, and blocked fracture healing, which follows endochondral bone formation. Taken together, we propose that BMP signaling in chondrocytes increases bone mass but BMP signaling in osteoblasts restrains endogenous bone mass.
BMPs given subcutaneously induce ectopic bone formation. Human genetics showed that enhanced BMP signaling by a point mutation in ACVR1 , another BMP type I receptor, causes fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) with ectopic bones in muscle. These ectopic bones in muscle may form primarily because of the effect of BMP signaling on chondrocytes as we discussed above, because ectopic bone formation follows an endochondral formation pattern. The FDA approved BMP2 and BMP7 for clinical use to improve fracture healing. However, our finding of increased bone mass by loss of BMPRIA is unexpected and contrary to the rationale behind clinical applications of BMPs in orthopedics. Current clinical data supporting their use is underdeveloped ; this may be in part because of a lack of understanding of the variable effects BMPs have on different cell types in the skeleton including chondrocytes, osteoblasts, and osteoclasts. In addition, species differences might also play a role in the lack of efficacy in human clinical trials. Whereas much of the in vitro and in vivo analyses have been done on mouse cells and mouse models, demonstration of the effects of BMPs on human cells in vitro are modest because of species differences.
Future work will focus on the mechanisms by which loss of BMPRIA signaling in osteoblasts impacts remodeling. This may best be performed in older animals, perhaps challenged with ovariectomy, orchiectomy, fracture, or immobilization.
In conclusion, this study shows that loss of BMP signaling by BMPRIA directs osteoblasts to increase bone mass primarily in trabecular bone in part by downregulating osteoclastogenesis through the RANKL–OPG pathway. In osteoblasts, BMPRIA is a signaling molecule that directs both bone formation and resorption to reduce endogenous bone mass in vivo.
Agradecimentos.
We thank Dr Douglas J Adams for μCT measurement, Dr Gloria A Gronowicz and Felicia Ledgard for bone histomorphometry, Toni Ward for mouse dosing, Gregory Travlos and Bridget Garner for serum biochemistry, and Naomasa Keiko, Mikiko Kamiya, and Dr Katsuji Shimizu for encouragement. This work was supported by NIH Grants P01 DK56246 (to HK), R01 AR051587 (to JF), R21 AR052824 (to MY), and the Intramural Research Program of the NIEHS, NIH (to YM, ES071003-10). The NIEHS Fellowship in Environmental Medicine supported DL. The Lilly Fellowship Foundation supported NK.
Informações do artigo.
Formato disponível.
Direitos autorais e cópia; 2008 ASBMR.
bone morphogenetic protein; knockout; modeling and remodeling; osteoblasts; rodent.
História da publicação.
Issue online: 4 December 2009 Version of record online: 4 August 2008 Manuscript Accepted: 31 July 2008 Manuscript Revised: 29 May 2008 Manuscript Received: 26 February 2008.
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